Гепарин при фибрилляции предсердий

Каковы рекомендации по проведению антитромботической терапии? Как выбрать препарат для профилактической антиаритмической терапии? Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из наиболее часто встречаемых в клинической практике тахиаритмий, ее распространенност

Фибрилляция и трепетание предсердий ухудшают гемодинамику, утяжеляют течение основного заболевания и приводят к увеличению смертности в 1,5-2 раза у больных с органическим поражением сердца. Неклапанная (неревматическая) ФП увеличивает риск ишемического инсульта в 2-7 раз по сравнению с контрольной группой (больные без ФП), а ревматический митральный порок и хроническая ФП — в 15-17 раз [3]. Частота ишемического инсульта при неревматической фибрилляции предсердий в среднем составляет около 5% случаев в год и увеличивается с возрастом. Церебральные эмболии рецидивируют у 30-70% больных. Риск повторного инсульта наиболее высок в течение первого года. Низкий риск инсульта у больных с идиопатической ФП моложе 60 лет (1% в год), несколько выше (2% в год) — в возрасте 60-70 лет. В этой связи у большинства больных с частыми и/или длительными пароксизмами фибрилляции предсердий, а также с ее постоянной формой должна проводиться профилактика тромбоэмболических осложнений. Метаанализ всех исследований по первичной и вторичной профилактике инсультов показал, что риск развития последних непрямые антикоагулянты уменьшают на 47-79% (в среднем на 61%), а аспирин — немногим более чем на 20%. При этом необходимо отметить, что при применении аспирина возможно статистически значимое снижение частоты случаев ишемического инсульта и других системных эмболий только при довольно высокой дозе препарата (325 мг/сут) [4]. В то же время в Copenhagen AFASAK Study [5] количество тромбоэмболических осложнений в группах больных, получавших аспирин 75 мг/сут и плацебо, существенно не отличалось.

В связи с этим больным с ФП, относящимся к группе высокого риска по тромбоэмболическим осложнениям: сердечная недостаточность, ФВ 35% и менее, артериальная гипертензия, ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе и др., — должны назначаться непрямые антикоагулянты (поддержание Международного нормализованного отношения — МНО — в среднем на уровне 2,0-3,0). Больным с неклапанной (неревматической) фибрилляцией предсердий, не относящимся к группе высокого риска, целесообразен постоянный прием аспирина (325 мг/сут). Существует мнение, что больным моложе 60 лет с идиопатической ФП, у которых риск тромбоэмболических осложнений очень низкий (практически такой же, как у людей без нарушений ритма), профилактическую терапию можно не проводить. Проведение антитромботической терапии у больных с ТП, очевидно, должно основываться на учете тех же факторов риска, что и при ФП, так как есть данные, что риск тромбоэмболических осложнений при ТП выше, чем при синусовом ритме, но несколько ниже, чем при ФП [6].

Международные эксперты предлагают следующие конкретные рекомендации по антитромботической терапии различных групп больных с фибрилляцией предсердий в зависимости от уровня риска тромбоэмболических осложнений [7]:

  • возраст менее 60 лет (нет заболеваний сердца — lone AF) — аспирин 325 мг/сут или отсутствие лечения;
  • возраст менее 60 лет (есть заболевание сердца, но нет таких факторов риска, как застойная сердечная недостаточность, ФВ 35% и менее, артериальная гипертензия) — аспирин 325 мг/сут;
  • возраст 60 лет и более (сахарный диабет или ИБС) — пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
  • возраст 75 лет и более (особенно женщины) — пероральные антикоагулянты (МНО до 2,0);
  • сердечная недостаточность — пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
  • ФВ ЛЖ 35% или менее — пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
  • тиреотоксиоз — пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
  • артериальная гипертензия — пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0);
  • ревматические пороки сердца (митральный стеноз) — пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
  • искусственные клапаны сердца — пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
  • тромбоэмболия в анамнезе — пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более);
  • наличие тромба в предсердии, по данным ТПЭхоКГ, — пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или более).

Международное нормализованное отношение должно контролироваться непрямыми антикоагулянтами в начале терапии не реже чем раз в неделю, а в последующем — ежемесячно.

В большинстве случаев больным с рецидивирующей пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией предсердий при отсутствии клинических симптомов аритмии или незначительной их выраженности нет необходимости назначать антиаритмические препараты. У таких пациентов проводится профилактика тромбоэмболических осложнений (аспирин или непрямые антикоагулянты) и контроль ЧСС. Если выражены клинические симптомы, требуется противорецидивная и купирующая терапия, сочетающаяся с контролем ЧСС и антитромботическим лечением.

При частых приступах фибрилляции и трепетания предсердий эффективность антиаритмиков или их комбинаций оценивают по клинике, при редких приступах с этой целью проводят ЧПЭС или ВЭМ после 3-5-дневного приема препарата, а при применении амиодарона — после насыщения им. Для предупреждения рецидивов ФП/ТП у больных без органического поражения сердца используются антиаритмические препараты 1А, 1С и 3-го классов. Больным с бессимптомной дисфункцией ЛЖ или симптоматической сердечной недостаточностью, а также, вероятно, со значительной гипертрофией миокарда терапия антиаритмиками 1-го класса противопоказана в связи с риском ухудшения прогноза жизни.

Для профилактики пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий используются следующие антиаритмики: хинидин (кинилентин, хинидин дурулес и др.) — 750-1500 мг/сут; дизопирамид — 400-800 мг/сут; пропафенон — 450-900 мг/сут; аллапинин — 75-150 мг/сут; этацизин — 150-200 мг/сут; флекаинид — 200-300 мг/сут; амиодарон (поддерживающая доза) — 100-400 мг/сут; соталол — 160-320 мг/сут; дофетилид — 500-1000 мкг/сут. Верапамил, дилтиазем и сердечные гликозиды не должны применяться для противорецидивной терапии ФП и ТП у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПУ), так как эти препараты уменьшают рефрактерность дополнительного пути предсердно-желудочкового проведения и могут вызвать утяжеление течения аритмии.

У больных с синдромом слабости синусового узла и пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий (синдром брадикардии-тахикардии) имеются расширенные показания для имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС). Постоянная электрокардиостимуляция показана таким пациентам как для лечения симптоматической брадиаритмии, так и для безопасного проведения профилактической и/или купирующей антиаритмической терапии. Для предупреждения и купирования приступов ФП И ТП у больных без ЭКС можно использовать антиаритмики 1А класса, обладающие холинолитическим действием (дизопирамид, новокаинамид, хинидин). При гипертрофической кардиомиопатии для профилактики пароксизмов тахиаритмии назначается амиодарон, а для урежения частоты желудочковых сокращений — бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).

Как правило, лечение антиаритмиками требует наблюдения за шириной комплекса QRS (особенно когда используются антиаритмические средства 1С класса) и продолжительностью интервала QT (при терапии антиаритмиками 1А и 3-го классов). Ширина комплекса QRS не должна увеличиваться более чем на 150% от исходного уровня, а корригированный интервал QT не должен превышать 500 мс. Наибольшим эффектом при профилактике аритмии обладает амиодарон [14, 15, 16, 17]. Метаанализ опубликованных результатов плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 1465 больных, показал, что применение малых поддерживающих доз амиодарона (менее 400 мг/сут) не вызывает увеличения поражения легких и печени по сравнению с группой плацебо [8]. Отдельные клинические исследования продемонстрировали более высокую профилактическую эффективность препаратов 1С класса (пропафенона, флекаинида) по сравнению с антиаритмиками 1А класса (хинидином, дизопирамидом). По нашим данным, эффективность пропафенона составляет 65%, этацизина — 61% [9, 10].

Ишемическая болезнь сердца, особенно при наличии постинфарктного кардиосклероза, и сердечная недостаточность увеличивают риск проявления аритмогенных свойств антиаритмических препаратов. Поэтому лечение фибрилляции и трепетания предсердий у больных с застойной сердечной недостаточностью, как правило, ограничивается использованием амиодарона и дофетилида. Если высокая эффективность и безопасность амиодарона при сердечной недостаточности и ИБС (включая ИМ) доказана достаточно давно, то аналогичные результаты в отношении дофетилида были получены в рамках недавних плацебо-контролируемых исследований DIAMOND CHF и DIAMOND MI [11].

Для пациентов с ишемической болезнью сердца рекомендуемая последовательность назначения антиаритмиков следующая: соталол; амиодарон, дофетилид; дизопирамид, новокаинамид, хинидин.

Вполне возможно, что при появлении новых результатов контролируемых исследований по эффективности и безопасности антиаритмических препаратов у больных с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы в вышеизложенные рекомендации по профилактике рецидивов пароксизмальной и персистирующей ФП будут внесены изменения, так как в настоящее время соответствующей информации явно недостаточно.

При отсутствии эффекта от монотерапии используют сочетания антиаритмических препаратов, начиная с половинных доз. Дополнением, а в ряде случаев и альтернативой профилактической терапии, как уже было сказано выше, может быть назначение лекарств, ухудшающих АВ проведение и урежающих частоту сокращений желудочков во время пароксизма ФП/ТП. Применение препаратов, ухудшающих проведение в АВ соединении, обоснованно и при отсутствии эффекта от профилактической антиаритмической терапии. При их использовании надо добиваться, чтобы ЧСС в покое составляла от 60 до 80 в минуту, а при умеренной физической нагрузке — не более 100-110 в минуту. Сердечные гликозиды малоэффективны для контроля ЧСС у больных, ведущих активный образ жизни, так как в подобных случаях первичным механизмом урежения частоты желудочковых сокращений является увеличение парасимпатического тонуса. Поэтому очевидно, что сердечные гликозиды могут быть выбраны только в двух клинических ситуациях: если больной страдает сердечной недостаточностью или имеет низкую физическую активность. Во всех остальных случаях надо отдавать предпочтение антагонистам кальция (верапамилу, дилтиазему) или бета-адреноблокаторам. При затянувшихся приступах фибрилляции или трепетания предсердий, так же как и при их постоянной форме, для урежения ЧСС можно использовать комбинации вышеперечисленных препаратов.

Первоочередной задачей при приступе тахисистолической формы ФП/ТП является урежение ЧСС, а затем, если пароксизм самостоятельно не прекратится, его купирование. Контроль за частотой сокращения желудочков (урежение до 70-90 в минуту) осуществляется внутривенным введением или пероральным приемом верапамила, дилтиазема, бета-адреноблокаторов, в/в введением сердечных гликозидов (предпочтение отдается дигоксину), амиодарона. У больных со сниженной сократительной функцией ЛЖ (застойная сердечная недостаточность или ФВ менее 40%) урежение ЧСС проводят только сердечными гликозидами или амиодароном. Перед купированием тахисистолических форм фибрилляции и трепетания предсердий (особенно трепетания предсердий) антиаритмиками 1А класса (дизопирамидом, новокаинамидом, хинидином) обязательна блокада проведения в АВ узле, так как упомянутые выше антиаритмические препараты обладают антихолинергическим действием (наиболее выраженным у дизопирамида) и могут существенно увеличить частоту сокращения желудочков.

Читайте также:  Разряд дефибриллятором для сердца скорая помощь

Учитывая риск тромбоэмболии при затянувшемся пароксизме ФП, вопрос о его купировании должен быть решен в течение 48 часов, так как, если продолжительность приступа ФП превышает двое суток, необходимо назначение непрямых антикоагулянтов (поддержание МНО на уровне 2,0-3,0) в течение 3-4 недель до и после электрической или медикаментозной кардиоверсии. В настоящее время наиболее широко применяются непрямые антикоагулянты, являющиеся производными кумарина: варфарин и синкумар. Если продолжительность ФП неизвестна, использование непрямых антикоагулянтов до и после кардиоверсии также необходимо. Подобная профилактика тромбоэмболических осложнений должна проводиться и при трепетании предсердий.

Для фармакологической кардиоверсии используют следующие антиаритмики:

  • амиодарон 5-7 мг/кг — в/в инфузия за 30-60 мин (15 мг/мин);
  • ибутилид 1 мг — в/в введение за 10 мин (при необходимости повторное введение 1 мг);
  • новокаинамид 1-1,5 г (до 15-17 мг/кг) — в/в инфузия со скоростью 30-50 мг/мин;
  • пропафенон 1,5-2 мг/кг — в/в введение за 10-20 мин;
  • флекаинид 1,5-3 мг/кг — в/в введение за 10-20 мин.

В международных рекомендациях по кардиопульмональной реанимации и неотложной кардиологической помощи [12] и рекомендациях АСС/АНА/ЕSС по лечению больных с фибрилляцией предсердий [7] отмечено, что купирование пароксизма у больных с сердечной недостаточностью или ФВ менее 40% целесообразно проводить в основном амиодароном. Применение других антиаритмиков должно быть ограничено из-за довольно высокого риска развития аритмогенных эффектов и отрицательного влияния этих препаратов на гемодинамику.

Применение верапамила и сердечных гликозидов противопоказано больным с ФП/ТП и синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. При наличии последнего ФП/ТП купируют препаратами, ухудшающими проведение по пучку Кента: амиодароном, новокаинамидом, пропафеноном, флекаинидом и др.

Возможно пероральное купирование фибрилляции и трепетания предсердий хинидином, новокаинамидом, пропафеноном, флекаинидом, дофетилидом и др.

Трепетание предсердий (тип 1) может быть купировано или переведено в ФП частой транспищеводной или эндокардиальной ЭКС предсердий. Назначается стимуляция продолжительностью 10-30 сек с частотой импульсов, превышающей на 15-20% частоту предсердных сокращений, т. е. 300-350 (400) импульсов в одну минуту.

Когда ФП/ТП сопровождается тяжелой сердечной недостаточностью (сердечная астма, отек легких), гипотензией (систолическое давление менее 90 мм рт. ст.), нарастанием болевого синдрома и/или усугублением ишемии миокарда, показано немедленное проведение электроимпульсной терапии (ЭИТ).

При фибрилляции предсердий ЭИТ начинают с разряда мощностью 200 Дж, для бифазного тока энергия первого разряда меньше. Если он оказывается неэффективным, последовательно наносят разряды более высокой мощности (300-360 Дж). Трепетание предсердий часто купируется разрядом низкой энергии (50-100 Дж).

1. Kastor J. A. Arrhithmias. Philadelphia: W. B. Saunders company 1994. P.25-124.
2. Bialy D., Lehmann M. N., Schumacher D. N. et al. Hospitalization for arrhithmias in the United States: importance of atrial fibrillation (abstr) // J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 41A.
3. Wolf P. A., Dawber T. R., Thomas H. E., Kannel W. B. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study// Neurology. 1978; 28: 973-77.
4. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study Group Investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study: final results//Circulation. 1991; 84: 527-539.
5. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study // Lancet. 1989; 1: 175-179.
6. Biblo L. A., Ynan Z., Quan K. J. et al. Risk of stroke in patients with atrial flutter // Am. J. Cardiol. 2000; 87: 346-349.
7. ACC/AHA/ESC guidelines for management of patients with atrial fibrillation//Circulation. 2001; 104: 2118-2150.
8. Vorperian V. R., Havighurst T. C., Miller S., Janyary C. T. Adverse effect of low dose amiodarone: a meta-analysis// JACC. 1997; 30: 791-798.
9. Бунин Ю. А., Федякина Л. Ф., Байрошевский П. А., Казанков Ю. Н. Комбинированная профилактическая антиаритмическая терапия этацизином и пропранололом пароксизмальной фибрилляции и трепетания предсердий. Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2000. С. 124.
10. Семыкин В. Н., Бунин Ю. А., Федякина Л. Ф. Сравнительная эффективность комбинированной антиаритмической терапии пропафеноном, верапамилом и дилтиаземом пароксизмальной фибрилляции и трепетания предсердий. Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2000. С. 123-124.
11. Sager P. T. New advances in class III antiarrhytmic drug therapy. Curr. Opin. Cardiol. 2000; 15: 41-53.
12. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care// Circulation. 2000; 102 (suppl I): I-158-165.
13. Design of a clinical trial for the assessment of cardiversion using transesophageal echocardiography (the ACUTE multicenter study) // Am. J. Cardiol. 1998; 81: 877-883.
14. Бунин Ю. А., Фирстова М. И., Енукашвили Р. Р. Поддерживающая антиаритмическая терапия после восстановления синусового ритма у больных постоянной формой мерцательной аритмии. Материалы 5-го Всероссийского съезда кардиологов. Челябинск, 1996. С. 28.
15. Bunin Y., Fediakina L. Low doses of amiodarone in preventing of paroxismal atrial fibrillation and flutter. International academy of cardiology. 2nd international congress on heart disease. Abstract book of the congress, Washington, USA, 2001.
16. Gold R. L., Haffajec C. I. Charoz G. et al. Amiodarone for refractory atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 1986; 57: 124-127.
17. Miller J. M., Zipes D. P. Management of the patient with cardiac arrhithmias. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W. B. Saunders company. 2001. P. 731-736.

Несмотря на достоинства низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) и в профилактике тромбозов, их широкое использование в нашей стране ограничено ввиду высокой стоимости этих препаратов. Поэтому остается актуальным применение нефракционированного гепарина (НФГ) как с целью лечения ОКС, так и с целью профилактики тромбоэмболических (ТЭ) осложнений у разных категорий пациентов. При этом представляет интерес изучение возможности его подкожного (п/к) использования, так как длительное внутривенное (в/в) введение зачастую невыполнимо из-за различных организационных трудностей (отсутствие дозаторов, возможности регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции и пр.).

Именно этой проблеме и посвящен настоящий обзор. Авторы обзора преследовали цель оптимизировать использование п/к гепарина с учетом существующих международных и отечественных руководств по антитромботической терапии. Следует отметить, что если зарубежные руководства основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), то отечественные работы таковыми не являются и, в основном, лишь цитируют те же международные рекомендации. Поэтому акцент сделан на данные зарубежной литературы.

ВИДЫ ИСПОЛЬЗУЕМОГО ГЕПАРИНА

Для медицинского применения гепарин выпускается в виде натриевой или кальциевой соли. По данным Американских руководств по антикоагулянтной терапии гепарин преимущественно используется в виде непрерывной в/в инфузии или п/к инъекций [26, 27]. В России для в/в и п/к введения используется натриевая соль гепарина (Heparin Sodium). За рубежом для п/к введения наряду с гепарином натрием выпускается кальциевая соль гепарина (Сalciparinе; синонимы: Нераcalin, Рularin-Са, Uniparin-Са и др.). Показания к применению кальципарина такие же, как для натриевой соли. В 1 мл кальципарина содержится 25000 МЕ, в отличие от натриевой соли, где в 1 мл содержится 5000 МЕ. Из-за меньшего объема вводимого гепарина кальциевая соль реже вызывает местные гематомы [53, 60].

Фармакокинетика обеих форм НФГ не имеет существенных отличий: при п/к введении гепарина натрия действие препарата наступает через 40-60 мин, максимальная концентрация наблюдается через 3-4 часа, общее действие продолжается 8-12 часов. При однократном в/в введении действие наступает сразу и продолжается дo 3 часов. Наиболее постоянный гипокоагуляционный эффект наблюдается при в/в введении. Период полувыведения из плазмы составляет 30-60 минут [50, 53, 60]. В.И.Метелица указывает, что пик действия гепарина натрия после п/к инъекции наступает через 2-4 часа, длительность действия — 4-6 часов [54].

В свою очередь кальципарин при п/к введении определяется в крови через 30-60 мин, достигает равновесного уровня между 120-150 мин. Через 8-14 часов концентрация в крови не определяется. Период полувыведения препарата — от 60 до 90 мин [60]. При использовании гепарина п/к в дозе 35000 МЕ в сутки в двух разделенных дозах (по 17500 МЕ через 12 часов) антикоагуляционный эффект появляется через час, а пик плазменной концентрации — после 3-х часов от инъекции [26, 27].

Следует отметить, что НФГ разных производителей могут существенно отличаться друг от друга по своему составу и некоторым фармакотерапевтическим свойствам [61].

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИИ НФГ ПРИ ЕГО ВНУТРИВЕННОМ И ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ

Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Как выраженность, так и продолжительность эффекта растет непропорционально с повышением дозы. Так, при в/в болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин., при болюсе 100 МЕ/кг — 60 мин., при 400 МЕ/кг — 150 мин. [26, 27].

Концентрация гепарина в плазме при п/к введении зависит от введенной дозы: она меньше, если он используется в низких (5000 МЕ каждые 12 часов) и средних дозах (12500 или 15000 МЕ каждые 12 часов), в то время как высокие терапевтические дозы (> 35000 МЕ за 24 часа) обеспечивают его достаточную плазменную концентрацию [18].

Биодоступность гепарина при его п/к введении ниже, чем при внутривенном. Различие между биодоступностью в/в и п/к гепарина изучено в исследовании пациентов с венозными тромбозами. Сравнивалось его в/в непрерывное введение в дозе 30000 МЕ/сут и п/кожное введение по 15000 МЕ 2 раза в сутки. В обоих случаях первоначально вводился болюс 5 000 МЕ. Терапевтическая концентрация гепарина и уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) были достигнуты к 24 часу только у 37% получавших гепарин п/к в сравнении с 71% из группы в/в гепарина. Это означает, что когда гепарин используется п/к, его начальная доза должна быть достаточной для преодоления более низкой биодоступности, обусловленной этим путем введения. Если необходимо быстрое достижение гипокоагуляции, начальная доза гепарина должна быть введена в/в болюсом, так как антикоагулянтный эффект п/к гепарина начинается только через 1-2 часа от его введения [26, 27].

Читайте также:  Фибрилляция предсердий и санаторно курортной лечение

КОНТРОЛЬ ЗА ГИПОКОАГУЛЯЦИЕЙ, АЧТВ

До недавнего времени считалось, что существует тесная взаимосвязь между влиянием гепарина на АЧТВ и его клинической эффективностью. Однако, результаты одного рандомизированного исследования и 2-х метаанализов поставили под сомнение ценность АЧТВ в оценке эффективности гепаринотерапии у пациентов с глубокими венозными тромбозами. Также не была доказана прямая связь между АЧТВ и эффективностью лечения в исследовании GUSTO I у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), получающим тромболитическую терапию (ТЛТ) (стрептокиназу или тканевой активатор плазминогена) c гепарином [26, 27]. При анализе связи течения заболевания и уровня АЧТВ у 29656 больных, включенных в исследование, было установлено, что наименьшая смертность в ближайшие 30 суток, а также частота инсультов и кровотечений отмечается в случаях, когда АЧТВ через 12 часов после начала лечения составляет 50-70 с. Смертность, частота инсультов, умеренных и серьезных кровотечений, а также — повторных ИМ была выше, когда АЧТВ в эти сроки превышало 70 с. (увеличение частоты кровотечений на 1% при увеличении АЧТВ на 10 с. в диапазоне от 60 до 100 с.). C.B.Granger с соавт. [23] отмечают, что у пациентов, перенесших рецидивы ИМ в первые сутки отмены гепарина, средний уровень АЧТВ к 12 и 24 часу его отмены был на уровне 85 и 68 с. соответственно (терапевтический диапазон, соответствующий 1,5-2,0-кратному увеличению АЧТВ). То есть, авторами также не подтверждена связь между уровнем АЧТВ и клиническим результатом. Кроме того, даже при существовании связи уровня АЧТВ и его клинической эффективности, ценность этого теста ограничена из-за различий используемых в разных лабораториях реагентов. Тем не менее, несмотря на существующие ограничения, АЧТВ остается наиболее часто используемым методом мониторирования антикоагулянтного эффекта гепарина [26, 27].

ЛЕЧЕБНЫЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ ГЕПАРИНА

Выделяют профилактические и лечебные дозы гепарина. Дозы 400-800 МЕ/кг/сут, повышающие АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного уровня, называются терапевтическими и требуют мониторинга АЧТВ. Они применяются для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и ОКС [26, 27, 50, 58, 59, 61]. Верхняя граница терапевтического диапазона при лечении ОИМ после тромболизиса, вероятно, должна быть менее 2,5 (в пределах 2,0-2,2-кратного увеличения). В частности, взаимосвязь между уровнем АЧТВ, коронарными событиями и кровотечениями на фоне лечения гепарином анализировалась на базе исследования OASIS-2 у пациентов с ОКС без стойкого подъема ST. Для пациентов, у которых не удалось достичь 1,5-кратного повышения АЧТВ при в/в введении гепарина (чаще мужчины, молодые, курящие, диабетики, с более высоким числом тромбоцитов), риск рецидивов ишемии возрастал в первые 24-72 часа. Риск развития больших эпизодов кровотечений увеличивался на 7% при увеличении АЧТВ на каждые 10 сек даже в пределах терапевтического диапазона (1,5-2,5-кратное увеличение). Повышение АЧТВ более чем в 2,5 раза сопровождалось недостоверным увеличением частоты кровотечений [2].

Для профилактики тромбозов используются дозы гепарина 250-300 МЕ/кг/сут (20000-25000 МЕ/сут) или менее (10000-15000 МЕ в сутки), которые не требуют мониторинга, так как незначительно влияют на гемостаз и не сопряжены с риском кровотечений. АЧТВ в этих случаях обычно не превышает 1,5-кратного увеличения [50, 58, 59, 61]. Исключением являются послеоперационный период в ортопедии/травматологии или наличие у пациента многочисленных факторов риска тромбоза после хирургических вмешательств, когда необходимо введение гепарина для поддержания АЧТВ на верхней границе нормы, (но не более 1,2-кратного увеличения из-за повышения риска кровотечений). В этих случаях при назначении профилактических доз НФГ мониторинг АЧТВ является обязательным [33]. Согласно рекомендациям, разовая подкожная доза должна быть не менее 5000 МЕ, а суточную дозу надо вводить в 2 или 3 приема [26]. Допустимый шприцесберегающий вариант введения — 7500 МЕ дважды в сутки.

ВЕСО-ЗАВИСИМОЕ ДОЗИРОВАНИЕ НФГ

Дозы и способы применения гепарина должны быть индивидуализированы [53]. При использовании гепарина предпочтительными являются весо-зависимые дозировки. Весо-зависимые номограммы для в/в введения гепарина изучены в нескольких РКИ. Из них — 2 исследования у пациентов с нестабильной стенокардией (НС). В исследовании OASIS-2 (болюс 5000 МЕ с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) более 80% пациентов достигли терапевтического уровня АЧТВ (60-100 сек) в течение 24 часов. В исследовании TIMI-11B (болюс 70 МЕ/кг с последующей инфузией 15 МЕ/кг/час) АЧТВ достигло уровня 55-58 сек через 12 часов у 42% пациентов. Именно весо-зависимые номограммы включены в Американские руководства по лечению пациентов с НС 1994-2002 гг. [27, 9, 10] и ОИМ [39]. Оптимальное дозирование НФГ изучено также в РКИ GUSTO-IIb, где НФГ вводился в/в в течение 72 часов у пациентов с ОКС [32]. В нем выявлена тесная корреляция уровня АЧТВ с весом и сделан вывод, что весо-зависимый подход к дозированию гепарина при ОКС является оптимальным.

Согласно данным P.Prandoni и соавт. [38] весо-зависимые дозировки гепарина являются предпочтительными и при его п/к введении. Авторами показано, что при использовании доз гепарина с учетом веса, 61 из 70 пациентов входят в терапевтический диапазон (увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза от исходного) в первые 24 часа.

Номограммы для в/в дозирования гепарина известны и доступны не только в зарубежных [26, 27], но и в отечественных изданиях [51, 63]. Менее известная весо-зависимая номограмма для егоп/кожного дозирования [38] представлена в табл. 1.

Таблица 1. Весо-зависимое* дозирование гепарина (в/в болюс + п/к введение).

Таблица 20. Исследования антитромботической терапии у пациентов с неклапанной ФП.

Большие, опубликованные Trials

Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation I (AFASAK I)

Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation II (AFASAK II)

OA, ASA, OA*+ASA, OA*

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation I (SPAF I)

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II (SPAF II)

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III (SPAF III)

Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation (BAATAF)

Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA)

Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation (SPINAF)

European Atrial Fibrillation Trial (EAFT)

Studio Italiano Fibrillazione Atriale (SIFA)

Minidose Warfarin in Nonrheomatic Atrial Fibrillation

Prevention of Arterial tdromboembolism in Atrial Fibrillation (PATAF)

Маленькие или пилотные Trials

Harenberg et al.

LMW heparin, control

Low-dose Aspirin, Stroke, Atrial Fibrillation (LASAF)

Подгруппы с ФП в других Trials

European Stroke Prevention Study II (ESPS II)

ASA, dipyridamole, placebo

Продолжающиеся или неопубликованные Trials

French Aspirin Coumarin Collaborative Study

Swedish Atrial Fibrillation Trial

Stroke Prevention using an Oral tdrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation (SPORTIF)

OA, tdrombin in-hibitor

OA — преоральные антикоагулянты, ОА* — низкие дозы, ASA — аспирин, LMW — низкомолекулярный

Рисунок 17. Отношения шансов ишемического инсульта и внутричерепного кровотечения относительно интенсивности антикоагуляции в рандомизированных исследованиях антитромботической терапии у пациентов с ФП.

Рисунок 18. Антитромботическая терапия для профилактики инсульта (ишемический и геморрагический) у пациентов с неклапанной ФП: варфарин по сравнению с аспирином и аспирин по сравнению с плацебо. Ann Intern Med 1999;131:492-501.

Рекомендации по антитромботической терапии у пациентов с ФП

  1. Назначать антитромботическую терапию (пероральная антикоагуляция или аспирин) всем пациентам с ФП, кроме больных с одиночной ФП, для профилактики тромбоэмболий. (Уровень доказательств: A)
  2. Индивидуализировать выбор антитромботического препарата, по оценке абсолютного риска инсульта и кровотечения, а также отношения риска и пользы для каждого пациента. (Уровень доказательств: A)
  3. Хроническая пероральная антикоагулянтная терапия в дозе, подобранной до достижения МНО 2-3 у пациентов с высоким риском инсульта, если нет противопоказаний. (Уровень доказательств: A)
    1. Потребность в антикоагулянтах должна регулярно повторно переоцениваться. (Уровень доказательств: A)
    2. МНО должен определяться по крайней мере еженедельно в течение начала антикоагуляции и ежемесячно, когда пациент стабилен. (Уровень доказательств: A)
  4. Назначить аспирин в дозе 325 мг ежедневно как альтернативу у пациентов с низким риском или у пациентов с противопоказаниями к пероральной антикоагуляции. (Уровень доказательств: A)
  5. Назначить пероральные антикоагулянты пациентам с ФП, которые имеют ревматический порок митрального клапана или протезы сердечных клапанов (механические или тканевые). (Уровень доказательств: B)
    1. Установить целевую интенсивность антикоагуляции по типу протеза, но не меньше чем МНО 2 — 3. (Уровень доказательств: B)

    Цель — более низкое МНО

2 (1.6-2.5) для первичной профилактики ишемического инсульта и системной эмболии у пациентов старше 75 лет с повышенным риском кровотечений, но без явных противопоказаний к терапии антикоагулянтами. (Уровень доказательств: C)

  • Назначать антитромботическую терапию пациентам с трепетанием предсердий, в целом так же, как у пациентов с ФП (Уровень доказательств: C)
  • Выбирать антитромботическую терапию, используя одни и те же критерии, независимо от типа ФП (то есть, для пациентов с пароксизмальной, упорствующей и хронической ФП). (Уровень доказательств: B)
    1. Прерывать антикоагуляцию сроком до 1 недели для хирургических или диагностических процедур, которые несут риск кровотечения, не заменяя гепарином у пациентов с ФП, у которых нет протезов сердечных клапанов. (Уровень доказательств: C)
    2. Назначать нефракционированный или низкомолекулярные гепарины внутривенно или подкожно, соответственно, у пациентов с высоким риском или когда ряд процедур требует прерывания пероральной терапии антикоагулянтами дольше, чем на 1 неделю. (Уровень доказательств: C)
    3. Назначать пациентам с ИБС антикоагулянты (МНО 2-3), основываясь на одних и тех же критериях, что и для пациентов без ИБС. (Уровень доказательств: C)
      1. Низкие дозы аспирина (меньше чем 100 мг в день) или клопидогрель (75 мг в день) можно назначать одновременно с антикоагулянтами, но эти стратегии не были оценены достаточно и могут быть связаны с увеличением риска кровотечения. (Уровень доказательств: C)
    4. Дополнительное назначение аспирина для первичной профилактики инсульта у пациентов моложе 60 лет без сердечных заболеваний или без факторов риска тромбоэмболий (одиночная ФП). (Уровень доказательств: C)
    Читайте также:  Чем купировать пароксизм фибрилляции предсердий

    Долгосрочная антикоагуляция для профилактики инсульта у пациентов моложе 60 лет без сердечного заболевания (одиночная ФП) и без факторов риска тромбоэмболий. (Уровень доказательств: C)

    3. Восстановление синусового ритма и тромбоэмболии

    Рекомендации по антитромботической терапии для профилактики ишемического инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП во время кардиоверсии

    1. Назначать антикоагулянты независимо от метода (электрический или фармакологический) применяемого для восстановления синусового ритма. (Уровень доказательств: B)
    2. Назначать антикоагулянты пациентам с длительностью ФП больше 48 часов или неизвестной продолжительности, по крайней мере, 3-4 недели до и после кардиоверсии (МНО 2-3). (Уровень доказательств: B)
    3. Выполнить немедленную кардиоверсию у пациентов с острой (недавно начавшейся) ФП, сопровождаемой симптомами или признаками гемодинамической нестабильности, приводящей к стенокардии, ИМ, инсульту или отеку легких, не ожидая предшествующей антикоагуляции. (Уровень доказательств: C)
      1. Если нет противопоказаний, назначайте гепарин начальной болюсной внутривенной инъекцией, сопровождаемой непрерывным вливанием в дозе, подобранной до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1.5-2 раза. (Уровень доказательств: C)
      2. Затем, обеспечьте пероральную антикоагуляцию (МНО 2-3) по крайней мере 3-4 недели, как у пациентов, после кардиоверсии. (Уровень доказательств: C)
      3. Ограниченные данные недавних исследований рекомендуют подкожное применение низкомолекулярных гепаринов при этих показаниях. (Уровень доказательств: C)
    4. Выявление наличия тромбов ЛП или его ушка при ЧП ЭхоКГ — альтернатива рутинной предварительной антикоагуляции у кандидатов на кардиоверсию ФП (Уровень доказательств: B)
      1. Назначать антикоагулянты пациентам, у которых тромбы не были выявлены в виде внутривенного болюсного введения начальной дозы нефракционированного гепарина перед кардиоверсией, с последующим непрерывным вливанием в дозе, подобранной до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1.5-2 раза. (Уровень доказательств: B)
      2. Затем, обеспечьте пероральную антикоагуляцию (МНО 2 — 3), по крайней мере, на 3-4 недели, как у пациентов после кардиоверсии. (Уровень доказательств: B)
      3. Ограниченные данные доступны для рекомендации подкожного применения низкомолекулярных гепаринов при этих показаниях. (Уровень доказательств: C)
      4. Лечить пациентов, у которых выявлен тромб при ЧП ЭхоКГ пероральными антикоагулянтами (МНО 2-3), по крайней мере, 3-4 недели до и после восстановления синусового ритма. (Уровень доказательств: B)
    1. Кардиоверсия без ЧП ЭхоКГ в течение первых 48 часов после начала ФП (Уровень доказательств: C)
      1. В этих случаях антикоагуляция до и после кардиоверсии является дополнительной, в зависимости от оценки риска. (Уровень доказательств: C)
    2. Назначать антикоагулянты пациентам с трепетанием предсердий при кардиоверсии так же, как у пациентов с ФП (Уровень доказательств: C)

    1. Послеоперационная ФП

    Таблица 21. Разнообразные предикторы послеоперационных предсердных аритмий у пациентов при хирургической реваскуляризации миокарда.

    • Пожилой возраст
    • Мужской пол
    • Дигоксин
    • Заболевание периферических артерий
    • Хроническое заболевание легких
    • Порок клапанного аппарата сердца
    • Увеличение левого предсердия
    • Операции на сердце в анамнезе
    • Отмена бета-блокаторов
    • Предсердные тахиаритмии до операции
    • Перикардит
    • Повышенный адренергический тонус в послеоперационном периоде

    Рекомендации по профилактике и лечению послеоперационной ФП

    1. Лечить пациентов, проходящих операции на сердце бета-блокаторами (перорально) для профилактики послеоперационной ФП, если нет противопоказаний. (Уровень доказательств: A)
    2. Достигать у пациентов, у которых развивается послеоперационная ФП, контроля частоты назначением блокаторов AV проведения. (Уровень доказательств: B)
    1. Назначать профилактически соталол или амиодарон пациентам при высоком риске развития послеоперационной ФП (Уровень доказательств: B)
    2. Восстановить синусовый ритм у пациентов, у которых развивается послеоперационная ФП, фармакологической кардиоверсией и бутилидом или электрической кардиоверсией, как рекомендовано для нехирургических пациентов. (Уровень доказательств: B)
    3. У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной послеоперационной ФП, сделайте попытку поддержания синусового ритма назначением антиаритмических препаратов, как рекомендовано для пациентов с ИБС и ФП (Уровень доказательств: B)
    4. Назначать антитромботические препараты пациентам, у которых развивается послеоперационная ФП, как рекомендовано для нехирургических пациентов. (Уровень доказательств: B)

    Рекомендации по лечению пациентов с ФП и острым ИМ

    1. Выполнить электрическую кардиоверсии пациентам с серьезными гемодинамическими расстройствами или тяжелой ишемией. (Уровень доказательств: C)
    2. Внутривенное назначение сердечных гликозидов или амиодарона, чтобы замедлить частый желудочковый ответ и улучшить функцию ЛЖ. (Уровень доказательств: C)
    3. Внутривенное введение бета-блокаторов для замедления частого желудочкового ответа у пациентов без клинической дисфункции ЛЖ, бронхоспастических заболеваний или AV блокад. (Уровень доказательств: C)
    4. Назначить гепарин пациентам с ФП и острым ИМ, если нет противопоказаний к антикоагуляции. (Уровень доказательств: C)

    Назначение I С класса антиаритмических препаратов у пациентов с ФП в условиях острого ИМ. (Уровень доказательств: C)

    3. WPW, синдромы предвозбуждения

    Рекомендации по лечению ФП и предвозбуждения желудочков

    1. Катетерная аблация дополнительного пути у пациентов с симптомами с ФП, у которых имеется WPW синдром, особенно с обмороками из-за частого сердечного ритма или с коротким рефрактерным периодом ДПП. (Уровень доказательств: B)
    2. Немедленно выполнить электрическую кардиоверсию для профилактики фибрилляции желудочков у пациентов с WPW, у которых ФП протекает с частым желудочковым ответом, связанным с гемодинамической нестабильностью. (Уровень доказательств: B)
    3. Назначать внутривенно прокаинамид или ибутилид для восстановления синусового ритма у пациентов с WPW, у которых ФП происходит без гемодинамической нестабильности при широких QRS комплексах на кардиограмме (больше или равные 120 мс). (Уровень доказательств: C)

    Назначение внутривенно хинидина, прокаинамида, дизопирамида, ибутилида или амиодарона гемодинамически устойчивым пациентам с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. (Уровень доказательств: B)

    1. Требуется немедленная кардиоверсия, если развиваются очень частая тахикардия или гемодинамическая нестабильность у пациентов с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. (Уровень доказательств: B)

    Внутривенное назначение бета-блокаторов, сердечных гликозидов, дилтиазема или верапамила у пациентов с WPW синдромом, у которых имеется предвозбуждение желудочков при ФП (Уровень доказательств: B)

    4. Гипертиреоз (тиреотоксикоз)

    Рекомендации по лечению ФП у пациентов с гипертиреозом

    1. Назначайте бета-блокаторы при необходимости контролировать частоту желудочкового ответа у пациентов с ФП, осложненной тиреотоксикозом, если это не противопоказано. (Уровень доказательств: B)
    2. При обстоятельствах, когда бета-блокаторы не могут использоваться, назначайте антагонисты кальция (дилтиазем или верапамил) для контроля частоты желудочкового ответа. (Уровень доказательств: B)
    3. У пациентов с ФП связанной с тиреотоксикозом, применяйте пероральные антикоагулянты (МНО 2 — 3) для профилактики тромбоэмболий, как это рекомендовано для пациентов ФП с другими факторами риска инсульта. (Уровень доказательств: C)
      1. Как только эутиреоидное состояние восстановлено, рекомендации по антитромботической профилактике остаются теми же самыми, что и у пациентов без гипертиреоза. (Уровень доказательств: C)

    Рекомендации по лечению ФП в течение беременности

    1. Контролировать частоту желудочкового ответа дигоксином, бета-блокатором или антагонистом кальция. (Уровень доказательств: C)
    2. Выполнять электрическую кардиоверсию у пациенток, которые становятся гемодинамически нестабильными из-за аритмии. (Уровень доказательств: C)
    3. Назначать антитромботическую терапию (антикоагулянт или аспирин) в любом периоде беременности всем пациенткам с ФП (кроме одиночной ФП). (Уровень доказательств: C)
    1. Делать попытку фармакологической кардиоверсии назначением хинидина, прокаинамида или соталола у гемодинамически устойчивых пациенток, у которых развивается ФП в течение беременности. (Уровень доказательств: C)
    2. Назначать гепарин пациенткам с факторами риска тромбоэмболий в течение первого триместра и в последний месяц беременности. Нефракционированный гепарин может назначаться или непрерывным внутривенным введением в дозе, достаточной для увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1.5-2 раза, или периодическими подкожными инъекциями в дозе 10 000 — 20 000 единиц каждые 12 часов, подобранных до увеличения в середине временного интервала (спустя 6 часов после инъекции) активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1.5 раза от исходного. (Уровень доказательств: B)
      1. Ограниченные данные доступны для того, чтобы рекомендовать подкожное введение низкомолекулярных гепаринов при этих показаниях. (Уровень доказательств: C)
    3. Назначать пероральные антикоагулянты в течение второго триместра пациенткам при высоком риске тромбоэмболий. (Уровень доказательств: C)

    6. Гипертрофическая кардиомиопатия

    Рекомендации по лечению ФП у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией

    Лечите пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, у которых развивается ФП пероральными антикоагулянтами (МНО 2-3) как рекомендовано другим пациентам высокого риска для профилактики тромбоэмболий. (Уровень доказательств: B)

    Назначайте антиаритмическое лечение для профилактики рецидивов ФП. Доступные данные недостаточны, чтобы рекомендовать какой-то один препарат в этой ситуации, но дизопирамид и амиодарон обычно предпочитаются. (Уровень доказательств: C)

    7. Заболевания легких

    Рекомендации по лечению ФП у пациентов с заболеваниями легких

    1. У пациентов, у которых развивается ФП в течение острого или обострения хронического заболевания легких, устранение гипоксемии и ацидоза — первичные терапевтические меры. (Уровень доказательств: C)
    2. У пациентов с обструктивным заболеванием легких, у которых развивается ФП, для контроля желудочкового ответа предпочтительно назначение антагонистов кальция (дилтиазем или верапамил). (Уровень доказательств: C)
    3. Предпринять попытку электрической кардиоверсии у пациентов с заболеванием легких, которые становятся гемодинамически нестабильными из-за ФП. (Уровень доказательств: C)
    1. Применять теофиллин и бета-адреноблокаторы у пациентов с бронхоспастическими заболеваниями легких, у которых развивается ФП. (Уровень доказательств: C)
    2. Применять бета-блокаторы, соталол, пропафенон и аденозин у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, у которых развивается ФП. (Уровень доказательств: C)

    Related Post
    Adblock
    detector