Как принимать варфарин при фибрилляции предсердий


За последние 20 лет фибрилляция предсердий (ФП) стала одной из самых значимых проблем общественного здоровья, так как по ее причине растет число тромбоэмболических осложнений и существенно снижается качество жизни и ее продолжительность.

Так, в последнем обзоре (Siontis К.С., Geske J.B., Ong К., Nishimura R.A., Ommen S.R., Gersh B.J., 2014) с помощью многомерной модели пропорциональных рисков смертности было убедительно продемонстрировано влияние ФП на общий процент смертности от конкретных осложнений. В частности, в отличие от больных с синусовым ритмом, пациенты с ФП были старше, имели больше клинических проявлений ИБС и, прежде всего, хронической сердечной недостаточности, а также меньшую продолжительность жизни.

Авторы исследования заключили, что ФП была сильным предиктором смертности, даже после учета и коррекции известных факторов риска.

Ситуация осложняется еще и тем, что количество зафиксированных диагнозов ФП на территории Европы в 2013 году выросло на 2% по сравнению с предыдущим годом, в том числе в возрасте от 60—70 лет — на 3,7—4,2%, а после 80 — на 10—17%. По прогнозам количество пациентов с ФП в 2030 году в Европе будет 14—17 млн. человек, а число новых случаев ФП в год будет постоянно увеличиваться (Zoni-Berisso М., Lercari Е, Carazza Т., Domenicucci S., 2014).

Пациенты с ФП имеют в 5 и в 2 раза более высокий риск инсульта и смерти, соответственно. Развитие этих осложнений имеет ряд причин: тромбоз левого предсердия, активация свертывающей системы (гиперкоагуляция), усиление агрегации тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция.

Учитывая эти механизмы появления и прогрессирования клинических симптомов ФП, назначение адекватной антикоагулянтной терапии является одной из наиболее актуальных проблем в кардиологии и внутренней медицине в целом.

В настоящее время к антикоагулянтам должны предъявляться следующие требования:

  • эффективность, подтвержденная клиническими исследованиями;
  • достаточная широта терапевтического действия;
  • управляемость гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, простой лабораторный контроль, отсутствие взаимодействия с лекарственными препаратами и пищей);
  • удобство в применении (пероральная лекарственная форма, удобный режим дозирования);
  • фармакокинетика, позволяющая обеспечить быстрое начало действия и отмену препарата при кровотечении.

В течение длительного времени основным препаратом профилактики тромботических осложнений у пациентов с ФП был варфарин. Первое упоминание о его применении приходиться на 1921 год, когда Френк Шофилд обнаружил антикоагулянт в заплесневелом силосе из донника.

В 1933—1940 гг., Карл Пауль Линк и его ученики получили и описали дикумарол (продукт растительных молекул кумарина): 3,3 -метиленбис- (4-гидроксикумарин), а в 1948 году синтезирован варфарин и был зарегистрирован в качестве яда для грызунов. С 1951 года начаты исследования варфарина с целью возможности применения в клинике и в 1954 году он был одобрен для медицинского применения у людей.

В то же время применение варфарина имеет ряд трудностей, которые у пожилых людей с нарушенными когнитивными функциями, не состоящие по разным причинам под наблюдением у врачей и др. практически непреодолимы. Это существенно уменьшает тонкую грань между эффективностью и тяжелыми последствиями бесконтрольного применения варфарина.

Варфарин имеет большое число нежелательных лекарственных и пищевых взаимодействий, влияющих на эффективность лечения и требующий контроля и коррекции дозы. Особенно это актуально у пациентов с коморбидной патологией (до 80% пациентов пожилого возраста), которая приводит к вынужденной полипрагмазии.

Кроме того, в последнее время все больше внимания в литературе уделяется вопросу резистентности к варфарину, в том числе генетически обусловленной (до 25% от общей популяции).

Но самое главное — это трудности с удержанием МНО в пределах терапевтического окна (МНО 2—3). Если МНО меньше 2, то у пациента сохраняется высокий риск тромботических осложнений, несмотря на принимаемый варфарин. Если же МНО больше 3, то пациент оказывается в области дополнительного высокого риска кровотечения.

На практике лишь 15% пациентов, получающих профилактически варфарин, достигают необходимого уровня МНО, а 6% — имеют его значение выше рекомендуемой нормы, что предполагает увеличенный риск кровотечения.

Постоянный контроль МНО снижает приверженность больных к лечению, что приводит к их самостоятельной отмене антикоагулянта уже к концу первого года лечения.

Таким образом, клиническая ниша для назначения варфарина — это пациент с ФП с высоким риском тромботических и низким риском геморрагических осложнений, ориентированный в лекарственных взаимодействиях и побочных эффектов препарата, а также готовый регулярно контролировать МНО. К сожалению, таких пациентов в реальной практике немного.

Вместе с тем, как оценивать назначение варфарина пациентам с ФП, когда они иммобилизованы и не покидают пределы своей квартиры? Когда пациенты принимают препарат, не понимая, для какой цели они его получают? Когда пациенты преклонного возраста с выраженной ишемией головного мозга? Это приводит к осложнениям, самым частым из которых является кровотечение различных локализаций в результате передозировки варфарина. А это уже называется ятрогенией.

Ятрогения — это осложнения медицинских мероприятий в результате как ошибочных, так и правильных действий врача. Любые нежелательные или неблагоприятные последствия профилактических, диагностических и терапевтических вмешательств либо процедур, которые приводят к нарушениям функций организма, ограничению привычной деятельности, инвалидизации и смерти.

Ятрогения в результате назначения варфарина — частое явление, встречающееся в практической работе терапевта. А кровотечения в результате его передозировки встречаются в практике не только терапевта, но и врачей любой хирургической специальности.

При передозировке варфарина происходит значительное, неконтролируемое снижение образования в печени витамин К — зависимых факторов свертывания и белков противосвертывающей системы, протромбина (II), VII, IX и X факторов, что приводит к снижению уровня тромбина – ключевого фермента свертывания крови.

Такое снижение уровня тромбина может привести к трагическим последствиям — массивным кровотечениям. Снижается образование белков противосвертывающей системы: протеина С и протеина S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С происходит быстрее, чем снижение образования витамин К-зависимых факторов свертывания. Данный эффект особенно выражен при использовании в начале терапии высоких доз варфарина (10 мг и более).

Итак, применение варфарина у пациентов с постоянной формой ФП — проблема, требующая для своего решения высокого уровня взаимодействия между пациентом и врачом, а также полного внимания к деталям и симптомам заболевания.

Варфарин, антагонист витамина К, хорошо известен в клинической практике, однако обладает существенными недостатками. Чтобы регулировать дозу препарата с целью поддержания международного нормализованного отношения (MHO) на терапевтическом уровне (между 2,0 и 3,0), требуется проводить регулярные анализы крови. У значительной части пациентов поддержание антикоагуляции на терапевтическом уровне не может быть достигнуто.

Многие средства влияют на метаболизм варфарина и могут привести к избыточной антикоагуляции (к таковым относятся антибиотики, противосудорожные препараты, некоторые статины, амиодарон, тамоксифен и алкоголь). Риск кровотечения может усилиться при одновременном приеме аспирина. В связи с этими недостатками препарата врачи зачастую неохотно назначают варфарин, а пациенты в ряде случаев отказываются от его приема.

Более современные препараты. Недавно стали доступными ингибиторы тромбина и фактора Ха, которые назначаются в фиксированных дозировках и поэтому не требуют регулярных анализов крови для мониторирования их эффективности. Было показано, что они как минимум так же эффективны, как и варфарин, причем их применение связано с меньшим или по крайней мере схожим риском кровотечений (особенно внутричерепного кровоизлияния), кроме того, они в меньшей степени взаимодействуют с другими препаратами.

Тем не менее, хотя результаты клинических исследований являются многообещающими, опыт использования этих средств в клинической практике пока еще невелик.

Было показано, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки обладает большей эффективностью в предотвращении ишемического инсульта, чем варфарин, а в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину по эффективности. В отличие от варфарина, терапевтические уровни препарата наблюдаются уже через 2 ч после приема, а состояние устойчивого равновесия концентрации в плазме крови достигается в течение 2 сут. Дабигатран выводится преимущественно почками и поэтому противопоказан при тяжелом нарушении функции почек или продолжающемся массивном кровотечении.

Дозу препарата следует снизить до 110 мг 2 раза в сутки, если пациент старше 80 лет или если пациент получает верапамил либо когда предполагается высокий риск кровотечения. При умеренной почечной недостаточности препарат рекомендуется назначать в дозе 75 мг 2 раза в сутки.

В Великобритании, согласно последним изменениям в рекомендациях, разрешено использовать новые оральные антикоагулянты (такие как дабигатран) после беседы с пациентом о преимуществах и недостатках этих препаратов по сравнению с варфарином. Однако эти рекомендации не касаются женщин 65-74 лет без других факторов сердечно-сосудистого риска, имеющих до 2 баллов включительно по шкале CHA2DS2VASc.

Основными нежелательными эффектами являются относительно редко встречающиеся диспептические расстройства, диарея. Одновременное систематическое применение кетоконазола, циклоспорина, итраконазола или такролимуса противопоказано. Также сообщалось о взаимодействии препарата с дронедароном и амиодароном.

Прием дабигатрана необходимо приостановить за 2 дня до плановой операции, а если клиренс лекарства снижен вследствие почечной недостаточности — за 3-4 дня. Специфического антидота не существует. Если пациент переходит с варфарина на дабигатран, то прием последнего следует начинать при MHO менее 2,0.

Ривароксабан необходимо назначать всего 1 раз в сутки (20 мг). Доза апиксабана составляет 5 мг 2 раза в сутки.

Читайте также:  Дефибрилляция сердца напряжение

Прием антикоагулянтов рекомендуется начинать в тот же день при транзиторной ишемической атаке, через 3-5 дней — после небольшого инсульта и через 2 нед. — после тяжелого инсульта.

Риск кровотечения при применении антикоагулянтов по шкале HAS-BLED

Потенциальную пользу от назначения антикоагулянтов необходимо сопоставлять с риском кровотечения. Несколько факторов, ассоциированных с повышенным риском кровотечения, включены в шкалу HAS-BLED, которую можно использовать для индивидуального определения такого риска:
Н — гипертензия;
А — нарушение функции почек или печени;
S — инсульт в анамнезе;
В — кровотечение в анамнезе или предрасположенность к нему;
L — неустойчивые показатели MHO;
E — пожилой возраст (старше 65 лет);
D — прием средств, повышающих риск кровотечения (например, аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, алкоголя).
(Используются начальные буквы англоязычных терминов, обозначающих эти состояния.)

При наличии более 3 из перечисленных факторов риск кровотечения расценивается как высокий. Сообщалось, что дополнительными факторами риска геморрагических осложнений можно считать сахарный диабет и сердечную недостаточность.

Некоторые факторы риска кровотечения идентичны таковым для инсульта, т.е. чем выше риск инсульта, тем выше риск кровотечения! Однако у большинства пациентов риск инсульта существенно выше, чем риск кровотечения. Пациенты с высоким риском кровотечения нуждаются в более тщательном наблюдении и, конечно, если это возможно, в прекращении приема препаратов, которые могут увеличить этот риск. Небольшая часть больных с очень низким риском эмболических осложнений и высоким риском кровотечения не должны получать антикоагулянты.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений, которым антикоагулянты противопоказаны или не могут быть назначены по другим причинам, недавно были разработаны устройства для чрескожной окклюзии ушка ЛП. Их установка осуществляется путем пункции межпредсердной перегородки. Первый опыт применения таких устройств кажется весьма обнадеживающим: частота успешной имплантации достаточно высока при относительно низком риске серьезных осложнений (тампонада сердца, инсульт и эмболизация самим устройством).

В западных странах варфарин больше не применяют при мерцательной аритмии из-за риска сильного кровотечения — после многих лет он заменен более безопасными.

Препарат, который первоначально разрабатывался как крысиный яд, на протяжении шести десятилетий был стандартном лечения для десятков миллионов человек, страдающих фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) — наиболее распространенным видом нарушения сердечного ритма.

В настоящее время Американский колледж кардиологии и Американская кардиологическая ассоциация подготовили новые рекомендации, согласно которым широко известный препарат под торговой маркой Coumadin (варфарин) не должен назначаться для лечения мерцательной аритмии.

Исключение из новых рекомендаций АСС и АНА составляет небольшая категория пациентов.

Одна из главных причин ограничения варфарина — риск сильного кровотечения, о котором четко предупреждает Управление по контролю над продуктами и лекарствами (FDA).

НОАК надежно предотвращают инсульт и имеют меньше побочных эффектов. Эти препараты не лишены побочных эффектов, но терапию значительно проще контролировать по сравнению с варфарином.

К сожалению, некоторые пациенты не смогут принимать новые пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран (Pradaxa), ривароксабан (Xarelto), апиксабан (Eliquis) и эдоксабан (Savaysa). Они могут быть противопоказаны при наличии механических клапанов сердца, а также при митральном стенозе. Таким пациентам предписывается оставаться на варфарине как можно дольше. Но большинству больных мерцательной аритмией все же следует принимать НОАК как более безопасный вариант лечения.

По словам Фримена, в свое время врачи с распростертыми объятиями приветствовали варфарин, когда требовалось найти способ снизить риск инсульта при мерцалке. С годами ситуация изменилась.

Хотя в рекомендациях по лечению мерцательной аритмии редакции 2019 года практически ничего не поменялось по сравнению с редакцией 2014, АСС и АНА призывают начинать терапию антикоагулянтами на более ранних стадиях, а также советуют сосредоточить внимание на образе жизни больных (снижение веса).

Как лечить мерцательную аритмию?

Люди с мерцалкой описывают ощущение трепетания в груди, как будто сердце дрожит, а не бьется. При фибрилляции предсердий электрические импульсы в верхних отделах сердца становятся хаотичными, заставляя сердечную мышцу дрожать, а не ритмично сокращаться. В результате нарушается прохождение крови через сердце, она сгущается вплоть до образования тромба. Последний способен проникать в кровеносные сосуды, достигая головного мозга и вызывая инсульт.

Причин заболевания несколько — одни находятся вне нашей власти, на другие можно повлиять. Например, вы могли просто родиться с аномальными сердечными клапанами.

Другими предрасполагающими факторами являются гипертоническая болезнь, повышенная активность щитовидной железы, заболевания легких, вирусные инфекции, перенесенный ранее инфаркт или операция на сердце, апноэ сна и воздействие стимуляторов, таких как кофеин, табак и алкоголь. Неисправный кардиостимулятор также может вызвать нарушение ритма, как и принимаемые лекарства.

Поскольку факторы риска мерцательной аритмии включают диабет и ожирение, впервые в американском руководстве есть раздел по контролю массы тела. Исследования показали, что употребление здоровой для сердца пищи (средиземноморская диета) — важное условие для укрепления здоровья сердца.

Согласно зарубежным исследованиям, средиземноморская диета может снизить риск сахарного диабета, гиперхолестеринемии, деменции, возрастного ухудшения памяти, депрессии и рака молочной железы. Правильное питание важно не только для профилактики и лечения «мерцалки», но и для поддержания минеральной плотности костной ткани в пожилом возрасте, нормализацией веса и обмена веществ.

Что касается медикаментозного лечения, западные специалисты больше не применяют варфарин при мерцательной аритмии, за исключением некоторых категорий больных.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

В статье рассмотрены стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий и прогнозирование риска кровотечений при антикоагулянтной терапии. Обсуждены данные об эффективности и безопасности аспирина и его комбинации с клопидогрелем в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. Приведены алгоритмы подбора дозы варфарина при инициации лечения. Описаны сложности применения варфарина. Подчеркнута необходимость поддержания международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне не менее 65-70% времени лечения. Рассмотрены генетические факторы вариабельности ответа на варфарин, фармакогенетическое тестирование, многочисленные лекарственные и пищевые взаимодействия.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся аритмий. Ее распространенность среди взрослого населения достигает 1-3% [1, 2]. По данным Фремингемского исследования в возрасте 40 лет риск возникновения ФП в течение жизни у мужчин составляет 26,0%, у женщин – 23% [3]. Не являясь сама по себе фатальной аритмией, ФП значительно ухудшает прогноз. Риск общей смертности у мужчин с ФП повышен в 1,5 раза, у женщин – в 1,9 раза [4]. В странах Европы и США ежегодная смертность пациентов с ФП составляет 10%. Среди лиц 65 лет и старше с впервые выявленной ФП смертность в течение первых 30 дней достигает 11%, в течение 1 года – 25% [5]. Частота госпитализаций больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов без ФП [6].

ФП ассоциируется с повышенным риском инсульта, деменции, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, хронической болезни почек, внезапной смерти [7]. Наиболее опасным осложнением ФП является инсульт. До широкого внедрения антикоагулянтов в клиническую практику ФП увеличивала риск инсульта в 5 раз [8]. При этом инсульты, ассоциированные с ФП, характеризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью: по сравнению с инсультами другой этиологии при инсультах, обусловленных ФП, в течение 3 месяцев риск инвалидизации повышается на 50%, а риск смерти возрастает на 60% [9, 10]. Смертность при ФП вследствие инсульта может быть значительно снижена антикоагулянтами, тогда как другая сердечно-сосудистая смертность (например, обусловленная сердечной недостаточностью и внезапной смертью) остается высокой, даже при применении лечения, соответствующего современным стандартам [11]. Так, согласно результатам мета-анализа 11 рандомизированных исследований при сердечной недостаточности β-адреноблокаторы снижают общую и сердечно-сосудистую смертность (внезапную смерть и смерть от сердечной недостаточности) у больных с синусовым ритмом и фракцией выброса левого желудочка 160 мм рт. ст.);
лабильное международное нормализованное отношение (МНО) или время нахождения в терапевтическом диапазоне МНО 3,0 ассоциируется с большей частотой больших кровотечений, особенно внутричерепных – при МНО > 3,5 33. Так, например, согласно результатам мета-анализа 19 исследований у пациентов с ФП при МНО 1,1), тромбоцитопении, гипопротеинемии, в раннем послеоперационном периоде, при совместном назначении амиодарона. Необходимо учитывать, что даже предположительно безопасная стандартная исходная доза 5 мг представляет собой большую нагрузочную дозу для пациента, для которого поддерживающая доза составит всего 1-2 мг, и может приводить к выраженной чрезмерной антикоагуляции через несколько дней, если МНО не контролируется. После начала терапии варфарином начальные изменения МНО происходят через 2-3 дня, а антитромботический эффект развивается в течение следующих нескольких дней – через 5-6 дней после начала приема, а иногда и позже. Поэтому первое измерение МНО должно быть выполнено, как правило, не позднее, чем после приема двух доз варфарина. Принимать препарат рекомендуется один раз в день в фиксированное время, независимо от приема пищи, обычно в 17:00 – 18:00, забор крови для определения МНО проводить в утренние часы для получения наиболее достоверных результатов.

В нашей стране хорошо известен алгоритм назначения варфарина, предложенный российскими экспертами и вошедший в рекомендации по антитромботической терапии Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу (табл. 3) [42]. Этот алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 2,5 мг, которые у нас наиболее доступны. Согласно этому алгоритму, в период подбора индивидуальной дозы варфарина контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. При получении двух последовательных значений МНО, находящихся в целевом диапазоне, следующее измерение нужно провести через 1 неделю, и если МНО в терапевтическом окне, то в дальнейшем оно измеряется 1 раз в 4 недели. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней.

Читайте также:  Фибрилляция предсердий что это такое и как это лечить

В дальнейшем, в период стабильной дозы значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться. Коррекция лечения проводится по алгоритму поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина (табл. 5). Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 неделю, после чего в случае необходимости скорректировать дозу варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

Существует алгоритм медленной нагрузки варфарином, адаптированный для таблеток 2,5 мг (табл. 7) [44, 50].

Необходимо отметить, что при подборе дозы, и особенно в период поддержания гипокоагуляции, нет необходимости стремиться к ежедневной одинаковой дозировке. В соответствии с недельной дозой можно использовать разные дозы в разные дни, но обязательно равномерно распределяя их в течение недели. Такой подход очень важен для пациентов, отказывающихся делить таблетки. Например, если пациенту подобрана доза 4,375 мг (1 и ¾ таблетки по 2,5 мг) в сутки, недельная доза варфарина составит 30,625 что соответствует 12,25 таблеткам. Можно предложить следующее распределение в течение недели: 1- и 2-й дни – 2 таблетки, 3-й день – 1 таблетка, 4-, 5-, 6-й дни – 2 таблетки, 7-й день – 1 таблетка. Недельная доза будет всего лишь на 0,625 мг меньше подобранной, что окажет минимальное влияние на МНО. Если недельная доза составляет 7,5 мг, то распределение будет таким: 1-, 3-, 5-й дни – по 1 таблетке, 2-, 4-, 6-, 7-й дни – без приема.

Важнейшим критерием качества и эффективности терапии антагонистами витамина К является показатель времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО (time in therapeutic range – TTR). В соответствии с существующими европейскими и американскими руководствами уровень TTR при назначении варфарина и других антагонистов витамина К должен быть больше 65-70% [11, 51, 52]. Если TTR 65% составила 49,4%, в Северной Америке – 45,9%, в Азии – 16,7%. Согласно результатам годичного наблюдения, у пациентов с TTR 65-70%) возможно достижение необходимого безопасного антикоагулянтного эффекта варфарина, обеспечивающего профилактику тромботических и тромбоэмболических осложнений, уменьшение числа инсультов, снижение смертности. Выполнение этих условий в реальной практике достаточно сложно.

На антикоагулянтный эффект варфарина оказывают влияние генетические факторы, многочисленные пищевые и лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, которые обусловливают значительную вариабельность интенсивности достигнутой антикоагуляции у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения [56].

Наиболее значимыми генетическими факторами вариабельности дозы варфарина являются полиморфизмы гена субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), гена цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и гена цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) [57]. У пациентов европейского происхождения полиморфизмы VKORC1 объясняют около 30% вариабельности доз варфарина, тогда как полиморфизмы CYP2C9 обуславливают в среднем 18%, полиморфизм CYP4F2 – примерно 11% вариабельности дозирования варфарина [58]. Полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3, АА VKORC1 (G3673A) ассоциируются с повышенной чувствительностью к варфарину, высокой частотой кровотечений и чрезмерной антикоагуляцией. Пациенты, являющиеся носителями этих аллельных вариантов, требуют назначения меньших доз варфарина. Пациенты европейского и азиатского происхождения, имеющие вариант CYP4F2*3, напротив, резистентны к варфарину и нуждаются в назначении более высоких доз варфарина [57, 58].

Эффективность фармакогенетического подхода в дозировании варфарина оценивалась в нескольких исследованиях. Наиболее крупные из них – контролируемые рандомизированные клинические испытания Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) и EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT). В EU-PACT продемонстрировано укорочение времени до достижения стабильной дозы варфарина, улучшение TTR и уменьшение эпизодов МНО > 4 при использовании фармакогенетического дозирования по сравнению со стандартным подходом [61]. В исследовании COAG не выявлено отличий во времени достижения стандартной дозы, значении TTR, снижении количества эпизодов МНО > 4 и

История создания Варфарина

Удача улыбнулась Карлу Линку, в 1936 году он открыл дикумарол – продукт окисления кумарина.

Но отравляющие свойства нового вещества не подтвердились, а исследования в пятидесятых годах ХХ века пробудили к препарату интерес клиницистов. С тех пор Варфарин спас не одну тысячу жизней.

Одним из первых известных лиц, получавших Варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр.

Как Варфарин спасает жизнь

Варфарин – антикоагулянт, т.е. нарушает способность крови к свертыванию ингибируя (угнетая) синтез витамина К в печени. Эта способность препарата позволяет предотвратить образование тромбов при некоторых состояниях и заболеваниях.

Показания к назначению Варфарина

Способность крови свертываться – защитная реакция организма, позволяющая нам не истечь кровью при порезах и травмах.

Но в некоторых случаях защита может покалечить или даже убить.

Вот некоторые из таких случаев:

  • Механические протезы клапанов сердца – даже самые лучшие клапаны сильно отличаются от тканей организма, и, для того, чтобы предотвратить формирование тромбов на клапанах необходимо подавить свертывающую способность крови.
  • Мерцательная аритмия (фибрилляция и трепетание предсердий) – дезорганизованное сокращение мышечных волокон предсердий увеличивает риск тромбообразования в ушке левого предсердия.
  • Венозные тромбозы – воспалительные или не воспалительные, повышают риск тромбоэмболических осложнений, в том числе и самого грозного из них – тромбоэмболии легочной артерии
  • Тромбофилии – заболевания, характеризующиеся повышенным тромбообразованием.

Подбор дозы Варфарина и режим приема

До начала приема Ваш врач предложит Вам определить МНО (Международное Нормализованное Отношение). Норма для здорового человека 0,8 – 1,3.

Вам следует запомнить этот термин, контроль дозы Варфарина производится именно по результатам этого лабораторного показателя.

Начинают, обычно, с минимальных доз препарата увеличивая дозировку по мере необходимости. Мера необходимости определяется уровнем МНО.

Целевой уровень МНО зависит от состояния, которое привело к необходимости назначения Варфарина. Например, при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО находится в пределах 2,0 – 3,0.

Для эффективного лечения Варфарином требуется постоянный контроль МНО и прием правильной дозы. Правильная доза определяется путем измерения времени, необходимого для свертывания крови (МНО).

МНО со значением 1 означает нормальный уровень, обнаруживаемый у людей, не принимающих Варфарин;

  • МНО со значением 2 означает, что время свертывания крови в два раза превышает норму;
  • МНО со значением 3 означает, что время свертывания крови в три раза превышает норму.
  • Оптимальное значение МНО зависит от вашего состояния: при мерцательной аритмии оно составляет от 2 до 3.

После достижения целевого уровня МНО контролируют этот показатель один раз в месяц, если нет необходимости делать это чаще.

Имеет смысл проводить внеплановый контроль МНО, если Вы купили препарат другого производителя.

Контроль МНО

Для контроля МНО необходимо обратиться в лабораторию, способную провести данное исследование.

Можно рассматривать как вариант приобретение аппарата CoaguChek XS (коагучек) или qLabs® ElectroMeter. Это удобно, аппараты просты в использовании.

Однако, при цене в 30 – 40 тысяч рублей за прибор, и при цене тест-полоски сопоставимой с ценой исследования в лаборатории, приобретение аппарата экономически не целесообразно. Вам следует выбирать между удобством и экономией.

Что необходимо знать пациентам, принимающим Варфарин

Варфарин взаимодействует как с пищей, так и с лекарственными препаратами, результатом этого взаимодействия является снижение или увеличение свертывающей способности крови. И то и другое является нежелательным, т.к. снижение свертывающей способности это риск кровотечения, а увеличение – риск тромбообразования.

Как было указано выше, Варфарин ингибирует синтез витамина К в печени, соответственно продукты содержащие в себе высокие дозы витамина К снижают эффективность Варфарина.

Ваша цель — съедать примерно одинаковое количество витамина К в день. Сделать это можно, употребляя то же количество продуктов с высоким и средним уровнем витамина K.

Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах: зелень амаранта, авокадо, капусту брокколи, брюссельскую капусту, кочанную капусту, масло канолы, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречную кожуру, цикорий, плоды киви, салат-латук, мяту, зеленую горчицу, оливковое масло, петрушку, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат. Таблица «Содержание витамина К в продуктах».

Вам нельзя резко менять рацион питания, а если это все же произошло, то необходимо обсудить с лечащим врачом необходимость внеочередного контроля МНО.

Витамины, травы, или другие добавки могут содержать витамин К и, соответственно, снижать эффект Варфарина.

Читайте также:  Пароксизмы фибрилляции предсердий что это такое

Всегда показывайте врачу этикетку всех витаминов, трав или других добавок, которые вы принимаете.

Влияние некоторых лекарственных средств на эффект Варфарина

Запомните важное правило: если Вам назначают лекарственные препараты, которые Вы не принимали, то Вам обязательно необходимо поинтересоваться взаимодействием этого препарата с Варфарином и проконсультироваться с лечащим врачом.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием лекарств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

Взаимодействие лекарственных средств не является показанием или противопоказанием к их назначению. Эта информация важна для оценки частоты контроля МНО при назначении врачом сопутствующего лечения.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме Варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Эффект Варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1–2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официальных или неофициальных) также могут как усиливать эффект Варфарина: например гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать Варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия Варфарина может сохраняться в течение еще 2нед после прекращения приема препаратов зверобоя.

В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать Варфарин.

Эффект Варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

В случае сочетанного применения Варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном выше списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2–3нед от начала терапии.

Прочие предосторожности

Вы должны понимать, что Вам противопоказано заниматься травмоопасными видами спорта. Так же следует избегать внутримышечных инъекций (если их можно избежать).

Вы должны знать, что Вы принимаете препарат, который спасает Вам жизнь и сохраняет здоровье, и эффективность Варфарина зависит, в том числе, от Вас.

Не забудьте взять с собой достаточный запас Варфарина и перед выездом проверить МНО. Не забывайте про диету — в путешествиях питание часто существенно отличается от обычного, а это может сказаться на показателях МНО.

Алкоголь, влияя на печень, усиливает действие Варфарина. Кроме того, даже незначительные дозы алкоголя нарушают координацию движений и повышают риск случайной травмы, которая у человека, принимающего Варфарин, может быть угрожающей жизни.

Не менее важно понимать, что прием Варфарина требует более тщательного отношения к планированию беременности, в случае незапланированной беременности обсудить с врачом переход на использование низкомолекулярных гепаринов.

Варфарин чрезвычайно вреден для плода, поэтому если вы планируете беременность, обсудите это с врачом.

Взаимодействие с врачом

Запомните важное правило: при обращении к врачу любой специальности, сообщайте ему, что Вы принимаете Варфарин.

Учитывая, что Варфарин влияет на свертываемость крови, Вы должны знать, в каких случаях Вам следует обращаться к врачу:

  • Падения с высоты
  • Удары по голове
  • Кровянистые выделения из влагалища или обильные месячные
  • Черный стул
  • Темная или красная моча
  • Кровотечения из десен
  • Сыпь или беспричинные синяки на коже
  • Диарея
  • Головные боли или боли в груди
  • Кашель, кровохарканье

Женщинам следует регулярно контролировать уровень гемоглобина, т.к. Варфарин может увеличить кровопотерю при менструальных кровотечениях

В каждом из этих случаев не забудьте сообщить врачу о том, что вы принимаете Варфарин, и назовите свой последний показатель МНО.

Передозировка Варфарина

Передозировка Варфарина (МНО более 3,5-4,0) – это всегда риск кровотечений, поэтому, необходимо не откладывая обратиться к врачу.

Варфарин и хирургические вмешательства

То, благодаря чему Варфарин спасает жизнь и сохраняет здоровье, является и его недостатком.

Снижая свертываемость крови, Варфарин увеличивает риск кровотечений не только от бытовых травм, но и от хирургических вмешательств, которые, возможно, могут понадобиться пациентам, принимающим Варфарин.

Но, на самом деле, все не так страшно, как может показаться на первый взгляд.

Для того, что минимизировать как риск кровотечений, так и риск тромбоэмболий, перед некоторыми оперативными вмешательствами пациенты переводятся с удобного для приема, но плохо управляемого Варфарина на неудобный (потому как инъекционный), но хорошо управляемый гепарин.

После отмены Варфарина МНО приходит в норму за 3-6 дней.

  1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.
  2. Прекратить прием Варфарина за 1–5 дней до операции.
  3. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактикип/квводят низкомолекулярный гепарин (в зависимости от вмешательства и от вида, гепарин отменяется за 6-12-24 часов до операции).
  4. Длительность паузы в приеме Варфарина зависит от MHO. Прием Варфарина прекращают:
    • за 5 дней до операции, если MHO >4;
    • за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
    • за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.
  5. Продолжитьп/квведение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом Варфарина.
  6. Продолжить прием Варфарина:
    • с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день,
    • после крупных операций, когда пациент начинает получать энтеральное питание.
  7. По достижении целевого МНО гепарин отменяется.

Данное вмешательство не требует какой-либо подготовки. Отмена Варфарина не требуется.

Необходимо убедиться в том, что значение МНО не превышает терапевтический диапазон.

В случае кровоточивости можно использовать 5% водный раствор аминокапроновой кислоты для полоскания полости рта до 4 раз в день в течение одного-двух дней.

Следует избегать приема аспирина, других нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов ЦОГ-2.

Отмена Варфарина без прикрытия гепарином для удаления зуба влечет за собой

1% риск тромбоэмболических осложнений.

При предполагаемом эндоскопическом вмешательстве врач оценивает два параметра: риск кровотечений от процедуры и риск тромбоэмболических осложнений, в связи с которыми пациент принимает Варфарин.

Примеры процедур высокого риска кровотечений:

  • Полипэктомия или эндоскопическая резекция
  • Коагуляция или иное тепловое воздействие на ткань
  • Эндоскопическая сфинктеротомия
  • Дилатация (расширение) стриктур (сужений)
  • Эндоскопическая гастростомия
  • Эндоскопическая биопсия паренхиматозных органов

Примеры процедур низкого риска кровотечений:

  • Диагностические гастродуаденоскопия, рекотороманоскопия, колоноскопия (с биопсией или без)
  • Ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ)
  • Стентирование желчных путей без сфинктеротомии

Состояния и заболевания с высоким риском тромбоэмболий:

  • Фибрилляция предсердий, связанная с пороком сердца (в том числе после протезирования митрального клапана)
  • Фибрилляция предсердий, связанная с застойной сердечной недостаточностью или фракцией выброса левого желудочка 75 лет
  • Механические клапаны в митральной позиции
  • Механические клапаны у пациентов, с тромбоэмболическими событиями в анамнезе
  • Коронарное стентирование в течение одного года
  • Острый коронарный синдром
  • Чрезкожное вмешательство на коронарных артериях без стентирования (баллонная ангиопластика)

Состояния и заболевания с низким риском тромбоэмболий:

  • Тромбоз глубоких вен
  • Хроническая или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, которая не связана с пороком сердца
  • Биопротезы клапанов
  • Механические клапаны в аортальной позиции

Соотнося риск кровотечений от процедуры и риск тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, врач порекомендует соответствующую тактику действий.

Если процедура соотносится с низким риском кровотечений, то отмены Варфарина она не требуется.

При высоком риске кровотечений, подготовка проводится под прикрытием гепарина.

Если у пациента возникла ситуация, требующая экстренного хирургического вмешательства, то основная задача врачей — нейтрализовать действие Варфарина.

Для этого используются препараты витамина К (в РФ не зарегистрированы препараты витамина К, использование провитамина К, викасола, для данных целей не оправдано) и свежезамороженная плазма.

После нейтрализации Варфарина проводится экстренное хирургическое вмешательство.

Альтернатива Варфарину

Одно из больших ограничений широкого использования данных препаратов в клинической практике это их цена.

Related Post
Adblock
detector